救贖中藥注射劑
由于有效成份、致敏原皆不明確，安全再評(píng)價(jià)這條中藥注射劑的救贖之路并不樂(lè)觀
7月初，衛(wèi)生部副部長(zhǎng)尹力稱，今年將制定并公布面向各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的2012年版國(guó)家基本藥物目錄，這是自2009年《國(guó)家基本藥物目錄(基層部分)》頒布以來(lái)的第一次調(diào)整。
國(guó)家基本藥物目錄調(diào)整中，備受關(guān)注的是，目錄中的八種中藥注射劑是否會(huì)有增刪。
注射劑的危險(xiǎn)在于，藥物避免了皮膚、粘膜和肝臟屏障和消化吸收途徑后，直接入血，進(jìn)入人體各組織器官，這使得發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性比口服等給藥途徑要大。
6月25日，國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站通報(bào)脈絡(luò)寧注射液和喜炎平注射液兩種中藥注射劑的不良反應(yīng)信息。此前，1月、3月國(guó)家藥監(jiān)局還通報(bào)了生脈注射液和香丹注射液引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)問(wèn)題。在嚴(yán)重不良反應(yīng)中，過(guò)敏反應(yīng)明顯占比例較大。與脈絡(luò)寧注射液一樣，生脈注射液亦為2009年《國(guó)家基本藥物目錄(基層部分)》成員。
目前造成中藥注射液安全危機(jī)的最重要原因，就是致敏原和有效成份不明。
2015年版《中國(guó)藥典》已經(jīng)要求進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑的安全性控制，研究建立中藥注射劑異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)、高分子聚合物、蛋白、樹脂等有關(guān)物質(zhì)檢查的新方法。
事實(shí)上，國(guó)家藥監(jiān)局主導(dǎo)的中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作開展已近三年，亦旨在控制用藥風(fēng)險(xiǎn)。此舉被視作中藥注射劑屢現(xiàn)不良反應(yīng)的救贖之路，但就其目前的進(jìn)展看，并未能解決中藥注射液的根源問(wèn)題。
致敏原模糊
與化學(xué)藥注射劑不同，中藥注射劑的麻煩在于，研發(fā)之初簡(jiǎn)單上馬，不夠嚴(yán)謹(jǐn)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心專家、原海軍總醫(yī)院藥劑科主任孫忠實(shí)告訴《財(cái)經(jīng)》記者， 1941年八路軍發(fā)明中藥注射劑，研發(fā)之初直到上世紀(jì)80年代，基礎(chǔ)研究和相關(guān)科研缺失，工藝落后，有效成份大部分不清楚，其原藥材質(zhì)量也不穩(wěn)定。在早期，中藥注射劑說(shuō)明書甚至不提及不良反應(yīng)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)普遍認(rèn)為中藥無(wú)毒無(wú)副作用。
脈絡(luò)寧注射液始于上世紀(jì)80年代，由金陵藥業(yè)股份有限公司(下稱金陵藥業(yè)，000919)南京金陵制藥廠獨(dú)家生產(chǎn)，其適應(yīng)癥為清熱養(yǎng)陰，活血化瘀，用于血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈硬化性閉塞癥等病。目前其不良反應(yīng)注明為：本品偶見皮膚瘙癢、皮疹、頭痛、心悸，罕見呼吸困難、過(guò)敏性休克。
2011年1月1日至12月31日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)共收到有關(guān)脈絡(luò)寧注射液藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告1500例，其中嚴(yán)重病例報(bào)告189例。最為突出的是嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，其次是呼吸系統(tǒng)損害。國(guó)家藥監(jiān)局列舉的案例中，一位55歲女性患者，因患腦梗塞就診，在脈絡(luò)寧注射液30毫升靜脈滴注約2分鐘時(shí)，患者出現(xiàn)呼吸困難，口唇發(fā)紺。
脈絡(luò)寧中的金銀花富含的綠原酸被認(rèn)為最有嫌疑。一般認(rèn)為，綠原酸與人類血清蛋白的結(jié)合物有高度致敏性，在脈絡(luò)寧注射液進(jìn)入人體后，可能有寒戰(zhàn)、頭痛等全身性損害，以及出現(xiàn)皮疹、瘙癢、蕁麻疹等。但是，金陵藥業(yè)技術(shù)中心主任徐向陽(yáng)接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示，綠原酸成份雖被業(yè)界認(rèn)為可能是致敏原，不過(guò)在豚鼠類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中并沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。
這讓研究人員困惑不已。中國(guó)工程院院士、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院首席研究員李連達(dá)也認(rèn)為，目前對(duì)于多種中藥注射劑含有的綠原酸是不是致敏原，尚無(wú)定論。
中藥注射劑成份復(fù)雜，可能存在引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的各種抗原。此外，各種添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑以及其制備中，一些雜質(zhì)也易誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。
致敏原普遍存在于中藥注射劑各個(gè)品種。中藥注射劑的過(guò)敏事件中，最引人關(guān)注的當(dāng)屬2006年魚腥草注射液事件。2006年5月26日，湖北武漢一名3歲女孩使用魚腥草注射液后死亡，至此，武漢市已有四人因使用魚腥草注射液死亡。2005年，北京市也有兩例因魚腥草注射液產(chǎn)生不良反應(yīng)死亡案例。
魚腥草注射液是魚腥草蒸餾提取的滅菌水溶液，被中醫(yī)藥界認(rèn)為是抗病原微生物、抗炎、抗過(guò)敏良藥，且價(jià)格低廉，能夠減少抗生素濫用。但正是這種抗過(guò)敏藥物引起了嚴(yán)重過(guò)敏，其致敏原僅明確了一種，即可以增加藥物揮發(fā)成份溶解度的吐溫80(Tween-80)。
但吐溫80問(wèn)題至今也未能根本解決，處理方式僅是將其進(jìn)行純化以去除雜質(zhì)，并降低其在魚腥草注射液(肌注)中含量和濃度。
對(duì)于過(guò)敏反應(yīng)，國(guó)家藥監(jiān)局提出，建議醫(yī)護(hù)人員在用藥前詳細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，過(guò)敏體質(zhì)者慎用。
孫忠實(shí)則認(rèn)為，中藥注射劑的致敏原問(wèn)題需研究清楚，而不能以非化學(xué)藥之由區(qū)別對(duì)待，“都是打到血管里，致敏原應(yīng)要求一樣”。
有效成份不清
除了致敏原不明外，中藥注射劑的有效成份缺乏明確的定性和定量。
按照中藥注射劑的相關(guān)規(guī)定：有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應(yīng)不少于90%。也就是說(shuō)，其雜質(zhì)或不明物質(zhì)不可多于10%；而對(duì)于多成份制成的注射劑，其明確成份的含量因品種而異，在同品種中應(yīng)以質(zhì)量控制水平較好的作為評(píng)價(jià)依據(jù)。
中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)理論研究所研究員、國(guó)家藥典委員會(huì)執(zhí)行委員周超凡發(fā)現(xiàn)，大部分中藥注射劑含量測(cè)定指標(biāo)并非單一成份，而是總黃酮、總生物堿、總固體物等不明確的混合成份，這類物質(zhì)均為多種同類物的混合物，其組成比例不一致，同一混合物的各組分生物活性也不同。他指出，只有以有效的單體成份為含量測(cè)定指標(biāo)，才能較好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。
對(duì)于注射劑而言，藥味越多，成份越復(fù)雜，越容易引起不良反應(yīng)。化學(xué)藥注射劑一般成份簡(jiǎn)單，而2009年《國(guó)家基本藥物目錄(基層部分)》收錄的柴胡注射液、丹參注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、清開靈注射液、生脈注射液、參麥注射液、脈絡(luò)寧注射液等八種中藥注射劑中，后四個(gè)皆為復(fù)方注射液。復(fù)方，即含兩味或兩味以上的中藥。
作為中藥復(fù)方靜脈注射液，脈絡(luò)寧注射液成份共有多少種并不清楚，徐向陽(yáng)告訴《財(cái)經(jīng)》記者，已知的脈絡(luò)寧注射液的有效成份大約9個(gè)。脈絡(luò)寧注射液目前在生產(chǎn)中檢測(cè)3個(gè)成份：綠原酸、肉桂酸、5-羥甲基糠醛。公司內(nèi)控測(cè)11個(gè)成份，這已是較為嚴(yán)格的做法。
多位關(guān)注脈絡(luò)寧注射液不良反應(yīng)的研究者指出，這種注射液活性成份的分布、吸收和代謝過(guò)程尚未闡明。
由于成份十分復(fù)雜，中藥注射劑要將各成份藥物作用機(jī)理研究清楚也困難重重。雖然2006年魚腥草注射液事件后，含魚腥草或新魚腥草素鈉的肌肉注射劑，在提高質(zhì)量控制后又逐漸恢復(fù)生產(chǎn)。但醫(yī)學(xué)界對(duì)魚腥草注射液等品種相關(guān)不良反應(yīng)的產(chǎn)生原因、發(fā)生機(jī)制、可否通過(guò)干預(yù)措施避免等都不清楚。
再評(píng)價(jià)還是再研究
中國(guó)目前批準(zhǔn)使用的中藥注射劑141種，在生產(chǎn)的有111種，有30種因種種問(wèn)題停產(chǎn)，在產(chǎn)企業(yè)154家。近年來(lái)，魚腥草注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、復(fù)方蒲公英注射液、魚金注射液等多個(gè)品種均曾發(fā)生不良反應(yīng)事件。
雖然反對(duì)者認(rèn)為，中藥注射劑安全問(wèn)題突出，且沒(méi)有證據(jù)顯示其優(yōu)于化學(xué)藥注射液，不能證明其具有不可替代性。但鑒于2009年國(guó)家基本藥物目錄遴選原則是“臨床必需、安全有效、價(jià)格合理、使用方便、中西藥并重”，一些中醫(yī)藥人士強(qiáng)調(diào)，中藥注射劑質(zhì)優(yōu)價(jià)廉、臨床需求量大，且在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)使用范圍廣、用量大。
孫忠實(shí)分析，即將出臺(tái)的2012年版國(guó)家基本藥物目錄中，還會(huì)有中藥注射劑，可能不會(huì)太多。因?yàn)榘l(fā)掘祖國(guó)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)，始終將中醫(yī)藥放在重要位置是國(guó)策，所以在基本藥物目錄或藥典中均會(huì)強(qiáng)調(diào)不能忽視中醫(yī)藥。
不過(guò)，《財(cái)經(jīng)》記者獲悉，國(guó)家藥監(jiān)局2012年計(jì)劃淘汰11個(gè)中藥注射劑品種，目前正在論證中。這些注射劑均為臨床上不常用，涉及止疼、肌肉松弛等功效的品種。
引發(fā)淘汰程序的正是2006年魚腥草注射液事件后，國(guó)家藥監(jiān)局主導(dǎo)的對(duì)中藥注射劑的安全性再評(píng)價(jià)工作。全國(guó)政協(xié)委員周超凡于2006年“兩會(huì)”期間聯(lián)合20名政協(xié)委員提交要求啟動(dòng)中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)的提案。他指出，有八種注射劑沒(méi)有含量測(cè)定，而含量測(cè)定是控制藥品質(zhì)量不可或缺的重要指標(biāo)。
當(dāng)年6月1日，國(guó)家藥監(jiān)局即發(fā)出在全國(guó)范圍內(nèi)暫停使用魚腥草注射液等七種注射劑的通知，并隨后啟動(dòng)被停品種的安全性鑒定。至2009年7月又下發(fā)《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》。此舉被視為中藥注射劑救贖之路。
中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院首席研究員李連達(dá)分析，100個(gè)中藥注射劑如有50個(gè)品種進(jìn)行“再評(píng)價(jià)”，且每種藥物常由多家生產(chǎn)，每個(gè)廠家產(chǎn)品均需單作“再評(píng)價(jià)”，每種要觀察3萬(wàn)例病人，則需觀察500萬(wàn)例以上的病人，涉及總金額約需幾十億元，此外，還要?jiǎng)訂T幾百家醫(yī)院，幾千名醫(yī)務(wù)工作者參加研究工作。
在如此規(guī)模、難度、投入之下，如果考慮不周，科研設(shè)計(jì)或執(zhí)行過(guò)程有缺欠，則可能功虧一簣、勞民傷財(cái)。
此次國(guó)家藥監(jiān)局的著眼點(diǎn)是“再評(píng)價(jià)”，而非“再研究”。“再評(píng)價(jià)”是對(duì)生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)排查，保證產(chǎn)品質(zhì)量等工藝環(huán)節(jié)，并未直指中藥注射劑致敏原、有效成份等未明確的核心研究?jī)?nèi)容，這使醫(yī)學(xué)界對(duì)這條中藥注射劑救贖之路產(chǎn)生疑慮。
孫忠實(shí)指出，中藥注射劑的隱憂是每個(gè)品種的有效成份和有害成份的定量與定性不確定，即使其GMP(良好作業(yè)規(guī)范)和質(zhì)量檢驗(yàn)再嚴(yán)格，其不良反應(yīng)的根源也沒(méi)有得到解決。
李連達(dá)對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，對(duì)于中藥注射劑，僅僅是重復(fù)臨床驗(yàn)證，而原來(lái)的缺點(diǎn)以及藥物本身沒(méi)有任何變化的話，不能從根本上提高安全性。因此，僅僅考慮安全再評(píng)價(jià)尚不夠，而要根據(jù)過(guò)去臨床經(jīng)驗(yàn)，尤其是對(duì)發(fā)生了醫(yī)療事故的品種，進(jìn)行再研究。
【作者：《財(cái)經(jīng)》記者 孫滔 】
